细胞|专访原启生物董事长杨焕凤：CAR-T治实体肿瘤为何选肝癌澎湃新闻记者贺梨萍近日

澎湃新闻采访人员贺梨萍
近日，中国首个CAR-T免疫细胞治疗产品获批上市。自2017年首款产品问世以来，截至目前全球共有6款上市CAR-T免疫细胞治疗产品，但均针对血液肿瘤。
其在血液肿瘤治疗中的成功也在激励研究界和产业界向实体瘤领域迈进。来自上海张江的原启生物科技（上海）有限责任公司（简称“原启生物”）正尝试将CAR-T免疫细胞疗法用于肝癌。如果能率先成功，这将是CAR-T疗法治疗实体肿瘤的重大突破。
所谓细胞治疗是将正常或生物工程改造过的人体细胞，直接输入患者体内，新输入的细胞可替代受损细胞，或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。 CAR-T细胞疗法，则是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。
美国东部时间2021年6月4日，原启生物联合浙江大学附属丽水市中心医院和上海长征医院在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布其评估靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ， HCC）的最新临床研究数据（Abstract ID: 4095）。该研究的初步数据显示， Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
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事实上，恶性血液肿瘤占癌症中的比例不到10% ，实体瘤的比例超过90% 。为何CAR-T细胞疗法目前仅在血液肿瘤显现疗效？将其引入实体瘤治疗又有哪些难点？澎湃新闻采访人员于近日专访了原启生物董事长兼CEO杨焕凤。
原启生物总部位于上海浦东张江，成立于2015年，在2019年底获得启明创投近亿元的Pre-A轮独家投资后，作为生物创新药研发资产从原能细胞集团分立，开始以创新型细胞治疗技术平台为核心，聚焦于肿瘤免疫治疗领域的产品开发。目前公司已经拥有四大创新型技术平台：OriTMAb抗体开发与优化技术平台、OriTMCAR高记忆性CAR-T结构技术平台、OriTMTIL细胞高效扩增培养技术平台和OriTMUCAR通用型CAR-T技术平台。
杨焕凤表示，之所以目前的CAR-T疗法均针对恶性血液肿瘤，而且正在开展临床研究治疗血液肿瘤的产品占了总数的七、八成，主要是因为实体肿瘤太难做了。 CAR-T本身是一个细胞产品，需要通过血液作用于肿瘤，因此，在血液肿瘤中比较容易发挥作用。
“而实体瘤对全球的CAR-T产品开发者来说都是挑战。 ”杨焕凤表示，实体瘤的种类很多，但特异性靶点很少。
最具挑战的是实体肿瘤微环境（tumor microenvironment）更复杂，具有很强的异质性。不但有天然的物理屏障，内部的组织构成也很复杂，血管的分布也很不均匀，其内部的免疫负环境很恶劣，低PH值、低氧，正常细胞在其内部不容易存活，造成CAR-T细胞要么是进不去，要么进去也无法发挥作用。 ”杨焕凤称，这些问题都造成了研发有效产品的困难。行业里的大咖们各有各自的高招，优秀的科学家们都在想各种办法，怎么去实现调节实体肿瘤内部的免疫负环境，让CAR-T细胞发挥作用。
而原启生物为何瞄准更难的实体瘤赛道？杨焕凤透露， “第一是因为原启的科学家团队在基础研究上已经做了大量的工作，建立了自主创新的技术平台，感到有信心啃这个硬骨头。第二，因为实体肿瘤治疗有着巨大的未被满足的临床需求，是真正需要我们去攻克的一个领域，如果大家都挤在血液病赛道，那么从公司商业价值来说，不仅市场不大，竞争还特别激烈，产品开发价值也有限。第三，实体瘤从社会效益上来讲意义重大，因为绝大多数肿瘤都是实体瘤，尤其在中国，肝癌患者数量庞大，早期肝癌还不容易被诊断，往往一发现就是晚期，造成的死亡率极高，所以不论是基于患者需求还是社会价值和公司价值，我们都迫切想做出一款安全有效的治疗实体瘤的细胞药物。 ”
根据世界卫生组织统计， 2020年全球新发肝癌91万例，中国新发肝癌41万例，占全球的45.3% 。
杨焕凤表示，近期公司在美国临床肿瘤学会 (ASCO)发表了核心产品Ori-CAR-001在治疗难治复发型肝细胞癌的探索性临床研究数据，截至三月份，在9例可评估数据中，有4例获得PR（部分缓解），截止到目前，受试者007的缓解周期已超过是9个月，还有一例受试者012的PR缓解周期已达5个月，其肿瘤缩减的幅度接近93% 。此外，最近的一个新的爬坡剂量的首个患者也获得了PR（自ASCO数据发布后，又新增了一位部分缓解的病人）。目前，这些病患目前仍在持续随访中。 “在晚期实体肿瘤治疗中，这个缓解时间还是相当长的，肿瘤减小的幅度也是非常惊人的，这个结果令团队很受鼓舞，我们期待在进一步的产品开发和临床研究过程中，获得更好的数据。 ”